Dissertação

Epigenetic drivers of genomic instability during neural differentiation EVALUATED

A investigação científica revelou mecanismos epigenéticos de regulação celular até então desconhecidos, como a metilação do DNA. Em particular, a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) é um regulador epigenético emergente em múltiplos processos, incluindo a diferenciação celular. A abundância de 5hmC no cérebro leva a supor que a diferenciação neural possa ser alicerçada nesta modificação. Além disso, estudos termodinâmicos revelaram que a 5hmC diminui a temperatura de fusão do DNA, destabilizando a cadeia dupla. Como tal colocou-se a hipótese de que o enriquecimento em 5hmC possa favorecer a formação de estruturas híbridas de ácidos nucleicos, aquando da invasão da dupla hélice por uma molécula de RNA. Estas estruturas, chamadas R-loops, são notórias geradoras de instabilidade genómica. Neste projecto, procurámos investigar a dinâmica da 5hmC e dos R-loops ao longo da diferenciação neural de células estaminais embrionárias, explorando uma potencial correlação e causalidade entre ambos. Para tal, estabeleceu-se um modelo de neurogénese e estudou-se a ocorrência de 5hmC/ R-loops ao longo do processo, bem como a implicação da 5hmC na instabilidade genómica mediada por R-loops. Os resultados demonstraram que a 5hmC e os R-loops aumentam no início do percurso neural, atribuindo a estas estruturas um presumível papel regulatório no processo. Adicionalmente, os dados sugerem que a 5hmC promove a formação de R-loops e consequente instabilidade genómica. Ao revelar a instabilidade do genoma como marco da diferenciação neural, este projecto desafia dogmas convencionais acerca da integridade genómica, bem como a necessidade de manter um genoma intacto de forma a proteger a célula contra transformações malignas.
5-hidroximetilcitosina, R-loops, diferenciação neural, instabilidade genómica, epigenética do processo de diferenciação

Novembro 2, 2016, 15:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

ORIENTADOR

Miguel Nobre Parreira Cacho Teixeira

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar

ORIENTADOR

Sérgio Alexandre Fernandes de Almeida

Instituto de Medicina Molecular; Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

Professor Auxiliar