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Dissertação

{en_GB=Analyses of alternative splicing landscapes in clear cell renal cell carcinomas reveal putative novel prognosis factors} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=O desenvolvimento recente de ferramentas de sequenciação de nova geração (NGS) facilitou significativamente o estudo de transcriptomas. Com recurso à sequenciação de RNA (RNA-seq, o uso de NGS para sequenciar inversamente transcritos de DNA complementar a partir de RNAs) é possível não só quantificar os níveis de expressão génica com uma elevada resolução, mas também revelar e quantificar transcritos e isoformas previamente desconhecidos. Ainda assim, a utilização de RNA-seq na deteção de padrões transcriptómicos associados ao cancro tem sido muito limitada. Neste trabalho, analisou-se expressão génica, splicing alternativo e sobrevivência utilizando dados de RNA-seq (do projecto The Cancer Genome Atlas) de carcinomas renais de células claras pertencentes a 138 pacientes e de tecidos normais emparelhados pertencentes a 62 pacientes, com o intuito de identificar padrões de splicing alternativo específicos de tecido tumoral e eventos de splicing alternativo que sejam potenciais factores de prognóstico. Adicionalmente, utilizando métodos de redução dimensional e de regressão, tentou-se conceber um classificador que permitisse a classificar o estádio do cancro analisado tendo por base dados de splicing alternativo. Observou-se que os padrões de splicing alternativo, tal como a expressão génica, estabelecem a distinção entre tecidos tumorais e normais. Observou-se que vários eventos de splicing alternativo parecem estar associados a sobrevivência, constituindo potenciais novos fatores de prognóstico. Finalmente, o classificador concebido revelou-se ineficaz na classificação de estádios tumorais. Estes resultados sugerem que existe um enorme potencial na utilização de padrões de splicing alternativo em cancro na compreensão da etiologia da progressão tumoral e como ferramenta clínica., en=The recent development of next-generation sequencing (NGS) largely improved our means to study transcriptomes. By RNA sequencing (RNA-seq, the use of NGS to sequence complementary DNA reversely transcribed from RNAs), one can not only quantify gene expression (GE) levels, with a higher resolution than microarrays, but also quantitatively reveal unknown transcripts and splicing isoforms. However, the use of RNA-Seq to find cancer transcriptomic signatures beyond GE has been very limited, partly due to a lack of accurate and efficient computational tools. In this work, we have analysed GE, alternative splicing (AS) and associated patient survival using RNA-seq data from 138 clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) and 62 matched normal kidney samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA) project, aiming to identify cancer-specific AS patterns as well as AS events that can potentially serve as prognostic factors. In addition, we have applied dimension reduction and regression methods in order to develop a cancer stage classifier based on AS patterns. It was observed that, like GE, AS patterns primarily separate normal from tumour samples. Interestingly, a considerable number of the identified cancer-specific AS patterns seem to facilitate an epithelial mesenchymal transition. Furthermore, several AS events appear to be associated with survival, being therefore identified as potential prognostic factors. Finally, the developed classifier revealed ineffective in the classification of the different cancer stages. These results suggest a great potential of AS signatures derived from tumour transcriptomes in providing etiological leads for cancer progression and as a clinical tool. }
Keywords: {pt=RNA-seq, sobrevivência, splicing; cancro, en=RNA-seq, survival, splicing, cancer}

Discussão: outubro 31, 2014, 15:0