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Dissertação

{pt=HIV-1 Infection Model Analysis and Therapy Design using a Nonlinear Control approach} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=O Vírus da Imunodeficiência Humana 1 (VIH-1) tem sido alvo de um crescente interesse por parte da comunidade científica, com o desenvolvimento de vários modelos matemáticos. Para aproximar este tipo de análises da realidade, este trabalho lida com doses de fármacos directamente, sob a forma de doses discretas, que são depois processadas por um modelo de PK/PD, para se calcular o seu efeito. Inclui-se também um modelo de aderência e de resistência do vírus à terapêutica, já que estes efeitos têm grande importância em casos reais. Faz-se também uma análise de sensibilidade e identificabilidade local para o modelo proposto, e conclui-se que existem períodos, no início da infecção, muito mais informativos que outros, o que pode auxiliar no planeamento de análises e ensaios clínicos. Mostra-se ainda que o modelo é não identificável, e um conjunto de parâmetros não identificáveis é obtido. Diferentes combinações de terapêuticas são utilizadas para testar o modelo proposto, e mostra-se que o resultado para uma terapêutica em que há uma aderência do paciente de 50%, é muito superior ao resultado para uma terapia com 100% de aderência, mas com as doses de fármaco administradas com metade da frequência. Finalmente, utilizando uma abordagem de controlo não linear, demonstra-se ainda que é possível obter cargas virais indetectáveis com doses de fármacos muito inferiores às que são prescritas actualmente. Contudo, o algoritmo desenvolvido não tem em consideração o desenvolvimento de resistência às drogas, o que pode levar a uma eventual falha da terapêutica prescrita pelo controlador., en=There is currently an increasing interest in the study of Human Immunodeficiency Virus infection dynamics, with several mathematical models developed with this objective. In order to bring the analysis of HIV-1 dynamic models closer to the reality, this work deals with drug doses, which are administered to patients in the form of a series of discrete events, that are then processed by a PK/PD model, in order to compute drug effect. Moreover, an adherence and virus resistance model is also included, so that their impact can be analyzed in simulations. After this analysis, a sensitivity and local identifiability analysis is performed for the proposed model, and it is concluded that there are time periods that are far more informative than others, which may help in the planning of measurements. In addition, it is seen that the model is not identifiable, and a subset of unidentifiable parameters is obtained. Different therapy combinations are used to test the developed model, and it shown that the outcome of a regular therapy, but with patient adherence of 50%, is far better than that of a therapy with 100% patient adherence, but with drug doses being administered with half the frequency. Finally, using a nonlinear control approach, it is also demonstrated that it is possible to achieve an undetectable viral load with drug doses far below those currently used in practice. However, the developed algorithm does not take into account resistance development, which may lead the therapy predicted by the controller to eventually fail.}
Keywords: {pt=Vírus da Imunodeficiência Humana 1, Modelos de Infecção Dinâmica, Fármacos Antiretrovíricos, Farmacocinética/Farmacodinâmica, Sensibilidade e Identificabilidade, Teoria de Controlo, en=Human Immunodefficiency Virus 1, Infection Dynamic Models, Antiretroviral Drugs, Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, Sensitivity and Identifiability Analysis, Control Theory}

Discussão: novembro 15, 2011, 17:0