Dissertação

Role of the multidrug efflux pumps CgAqr1 and CgTpo2/3 in Candida glabrata resistance to flucytosine and azole drugs EVALUATED

Candida glabrata é a segunda maior causa de candidíases e o desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas (MDR) em isolados clínicos desta espécie, maioritariamente devido à acção de bombas de efluxo de drogas, provoca sérios problemas no tratamento destas infecções. Neste estudo, o papel na resistência a três classes de antifúngicos dos transportadores CgAqr1 e CgTpo2/3, pertencentes à família Antiportador Droga:H+ (DHA), foi analisado. Verificou-se que o transportador CgTpo2/3 confere resistência a azóis e a concentrações inibitórias das poliaminas espermina e putrescina e de ácido acético, e que confere susceptibilidade perante flucitosina. Um papel directo deste transportador no efluxo de 3H-clotrimazole foi demonstrado, mas nenhum efeito foi observado na acumulação de 3H-flucitosina. Além disso, nenhuma correlação foi estabelecida entre o controlo da homeostasia de poliaminas, possível papel fisiológico deste transportador, e a acção deste na MDR. Demonstrou-se ainda que transportador CgAqr1 confere resistência a imidazóis, flucitosina e ácido acético, contribuindo para reduzir a acumulação intracelular de 3H-flucitosina. Finalmente, demonstrou-se que os genes CgTPO2/3 e CgAQR1 são capazes de complementar funcionalmente os seus homólogos TPO3 e AQR1 de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados obtidos revelam a existência de dois novos transportadores envolvidos na resistência a múltiplas drogas em C. glabrata e realça o papel dos transportadores DHA neste contexto. A acção na resistência ao ácido acético e poliaminas, cuja concentração pode atingir níveis tóxicos no tracto genital humano, um dos locais de infecção por Candida mais comuns, sugere que estes transportadores podem ter um papel importante na virulência e persistência desta espécie.
Candida glabrata, Resistência a Múltiplas Drogas, Flucitosina, Azóis, CgAQR1 (ORF CAGL0J09944g), CgTPO2/3 (ORF CAGLOI10384g).

Outubro 17, 2012, 9:30

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

ORIENTADOR

Miguel Nobre Parreira Cacho Teixeira

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar