Dissertação

{en_GB=Cancer therapies based on Optimal Control methods} {} EVALUATED

{pt=Actualmente o cancro é uma das principais causas de morte no mundo. Estima-se que a sua incidência aumente devido ao envelhecimento global da população. Relativamente às terapêuticas anti-cancerígenas, o insucesso da quimioterapia é ainda o desenvolvimento de resistência por parte das células tumorais. O planeamento de protocolos terapêuticos não é adaptado ao doente, mas sim um resultado de tentativa e erro. Existe, pois, uma necessidade evidente do uso de técnicas de modelação matemática e optimização destes protocolos terapêuticos in silico. Nesta dissertação é proposto pela primeira vez um modelo matemático de crescimento tumoral que combina quimioterapia, desenvolvimento de resistência proporcional à concentração sanguínea de quimioterapia, imunoterapia e resposta imune. Uma versão modificada da hipótese de Norton-Simon é também sugerida. Posteriormente, os problemas de controlo óptimo são formulados e dois índices de desempenho (linear e quadrático no controlo) são otimizados usando métodos numéricos baseados no princípio de Pontryagin. As equações de estado e adjunta são integradas e o Hamiltoniano é otimizado em função das variáveis de controlo. Para este fim, dois métodos numéricos são adaptados e melhorados. Finalmente, são apresentadas simulações numéricas assim como os protocolos ótimos de tratamento para quimioterapia, imunoterapia e terapia combinada. Esta última erradica tumores impossíveis de serem eliminados através da administração isolada de imunoterapia ou quimioterapia. O sistema imunitário é de facto essencial para a eficácia da quimioterapia da mesma forma que a modelação da resistência tumoral é fundamental para o planeamento de um protocolo de tratamento adequado., en=Besides being an inevitability, cancer is among the leading causes of death worldwide and its incidence is expected to increase due to population ageing. At the same time, chemotherapy resistance onset continues to be the major reason for chemotherapy failing. Moreover, the schedule design of anticancer treatments are not patient tailored but rather based on trial and error approaches. There is an evident need for in silico mathematical modelling and optimization of treatments protocols. Given the important role of the immune system in chemotherapy efficacy, in this dissertation, for the first time an ODE model combining chemotherapy, chemotherapy resistance, immunotherapy and immunosurveillance is proposed. Chemotherapy resistance is modeled as being proportional to chemotherapy blood concentration. A modified version of Norton-Simon hypothesis is also suggested. An optimal control problem is then formulated and two proper performance indexes (linear and quadratic) are optimized using numerical methods based on the Pontryagin’s principle. Iteratively, the state and adjoint equations are integrated forwards and backwards, respectively, and the Hamiltonian function is optimized with respect to the control variables in a grid of time points. Two gradient based numerical methods are adapted and improved for this purpose. Finally, numerical simulations are presented and the optimal treatment schedule for chemotherapy, immunotherapy and combined therapy are analyzed. Combination therapy is able to eradicate tumors impossible to be eliminated by immunotherapy or chemotherapy alone. The immune system prove to be essential in chemotherapy efficacy and the modeling of tumor resistance fundamental to the design of proper treatment schedules.}
{pt=Controlo ótimo, Resistência à quimioterapia, Imunoterapia, Terapêutica combinada, Princípio de Pontryagin., en=Optimal control, Chemotherapy resistance, Immunotherapy, Combination therapy, Nonlinear control, Pontyagin’s principle.}

Dezembro 5, 2017, 15:30

Publicação

Obra sujeita a Direitos de Autor

Orientação

ORIENTADOR

João Manuel Lage de Miranda Lemos

Departamento de Engenharia Electrotécnica e de Computadores (DEEC)

Professor Catedrático

ORIENTADOR

Luís Marques da Costa

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

Professor Associado