Dissertação
{pt=Modelling the eukaryotic cell cycle} {} EVALUATED
{pt=O ciclo celular é um mecanismo biológico que garante a produção de novas células por mitose. O processo é cíclico, é iniciado por um growth-factor (GF) e progride através de uma activação sequencial de ciclinas e kinases-dependentes de ciclina (cdk). Nesta tese propomos um novo modelo para o ciclo celular dos eucariotas. O modelo permite uma descrição mais completa que alguns dos modelos já existentes. O modelo considera que todos os complexos ciclina-cdk que participam no ciclo celular são suficientes para uma descrição mínima deste mecanismo biológico e neste contexto simulou-se a evolução temporal das concentrações de ciclinaD-CDK4-6, ciclinaE-cdk2, ciclinaA-cdk2, ciclinaB-cdk1, do factor de transcrição E2F e do GF num conjunto de reacções enzimáticas com ciclos de feedback positivo. Os ciclos de feedback positivo geraram soluções periódicas para a ciclinaE-cdk2 e para a ciclinaB-cdk1. A ciclinaD-cdk4-6 e a ciclina A-cdk1-2 não apresentam ciclos de feedback positivos e não oscilam excepto através de uma oscilação externa do GF que induz uma oscilação global dos complexos ciclinas-cdk. Os checkpoints do ciclo celular surgem através da fosfatase cdc25. Esta proteína participa em ciclos de feedback positivo e induz o sistema a atravessar uma bifurcação de Hopf, produzindo oscilações estáveis de ciclinaE-cdk2 e de ciclinaB-cdk1, correspondente às transições G1/S e G2/S, respectivamente. Globalmente, o modelo de equações diferenciais, obtido pela lei de acção de massas, define o GF como o agente regulador do ciclo celular e conjuga componentes extracelulares e intracelulares importantes para a produção do ciclo celular dos eucariotas. , en=The cell division cycle is a biological mechanism that ensures the production of new cells by mitosis. This process is cyclic, begins with a growth factor (GF) and progresses by the sequential activation of cyclin and cyclin-dependent kinases (cdk). In this thesis, we propose a new model for the eukaryotic cell cycle. The model gives a more complete description than previous reported models. It considers that all cyclin-cdk complexes participating in the cell cycle describe the global mechanism. We simulated the time evolution of the concentration of cyclinD-cdk4-6, of cyclinE-cdk2, of cyclinA-cdk1-2, of cyclinB-cdk1 and of the transcription factor E2F and GF in a network of enzymatic reactions with positive feedback loops. Positive feedback loops provided periodic solutions for both cyclinE-cdk2 and cyclinB-cdk1. CyclinD-cdk4-6 and cyclinA-cdk1-2 don’t have positive feedback loops and don’t oscillate, unless by external oscillation of GF that induces a global cyclin-cdk oscillation. Cell cycle checkpoints arise by the phosphatase cdc25. This protein participates in positive feedback loops and induces the system to cross a Hopf bifurcation, leading to stable oscillations of cyclinE-cdk2 and cyclinB-cdk1, corresponding to the G1/S and G2/M transitions, respectively. Globally, the differential equation model obtained with the mass-action law, sets the growth factor as the master regulator of the cell cycle and connects important extracellular and intracellular components for the generation of the eukaryotic cell cycle. }
novembro 15, 2012, 11:0
Publicação
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Orientação
CO-ORIENTADOR
Instituto de Tecnologia Química e Biológica Universidade Nova de Lisboa
Investigador Auxiliar
