{pt=Role of the multidrug efflux pumps CgAqr1 and CgTpo2/3 in Candida glabrata resistance to flucytosine and azole drugs} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=Candida glabrata é a segunda maior causa de candidíases e o desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas (MDR) em isolados clínicos desta espécie, maioritariamente devido à acção de bombas de efluxo de drogas, provoca sérios problemas no tratamento destas infecções. Neste estudo, o papel na resistência a três classes de antifúngicos dos transportadores CgAqr1 e CgTpo2/3, pertencentes à família Antiportador Droga:H+ (DHA), foi analisado. Verificou-se que o transportador CgTpo2/3 confere resistência a azóis e a concentrações inibitórias das poliaminas espermina e putrescina e de ácido acético, e que confere susceptibilidade perante flucitosina. Um papel directo deste transportador no efluxo de 3H-clotrimazole foi demonstrado, mas nenhum efeito foi observado na acumulação de 3H-flucitosina. Além disso, nenhuma correlação foi estabelecida entre o controlo da homeostasia de poliaminas, possível papel fisiológico deste transportador, e a acção deste na MDR. Demonstrou-se ainda que transportador CgAqr1 confere resistência a imidazóis, flucitosina e ácido acético, contribuindo para reduzir a acumulação intracelular de 3H-flucitosina. Finalmente, demonstrou-se que os genes CgTPO2/3 e CgAQR1 são capazes de complementar funcionalmente os seus homólogos TPO3 e AQR1 de Saccharomyces cerevisiae. Os resultados obtidos revelam a existência de dois novos transportadores envolvidos na resistência a múltiplas drogas em C. glabrata e realça o papel dos transportadores DHA neste contexto. A acção na resistência ao ácido acético e poliaminas, cuja concentração pode atingir níveis tóxicos no tracto genital humano, um dos locais de infecção por Candida mais comuns, sugere que estes transportadores podem ter um papel importante na virulência e persistência desta espécie. , en=Candida glabrata is the second most common cause of candidiasis and the development of multidrug resistance (MDR) within C. glabrata clinical isolates, mainly due to the action of drug efflux pumps, is impairing treatment effectiveness. In this study, the role of C. glabrata Drug:H+ Antiporters (DHA) CgAqr1 and CgTpo2/3 in antifungal drug resistance was evaluated. CgTpo2/3 was shown to confer resistance to azole antifungals, but also to inhibitory concentrations of the polyamines spermine and putrescine and acetic acid, and to confer susceptibility to flucytosine. While a direct role of CgTpo2/3 in 3H-clotrimazole efflux was previously demonstrated, no effect on 3H-flucytosine accumulation could be observed. Furthermore, no correlation could be established between the control of polyamine homeostasis, hypothesized to be CgTpo2/3 physiological role, and its action in antifungal drug resistance. CgAqr1 was shown to confer resistance to imidazoles, flucytosine and acetic acid, playing a role in reducing the intracellular accumulation of 3H-flucytosine. Finally, CgTPO2/3 and CgAQR1 were shown to functionally complement their Saccharomyces cerevisiae homologs TPO3 and AQR1. Altogether, the obtained results bring to light two new players in the development of antifungal drug resistance in C. glabrata and highlight the role of the poorly characterized DHA family in this context. The action of CgTpo2/3 and CgAqr1 in the resistance to acetic acid and polyamines, natural compounds whose concentration may reach toxic levels in one of the most common C. glabrata infection sites, the human genital tract, suggests that they may play a further role in its persistence and virulence.}

Discussão: outubro 17, 2012, 9:30

Orientação

AUTOR

André Marques Sales Henriques (ist162833)

ORIENTADOR

Miguel Nobre Parreira Cacho Teixeira

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar