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Dissertação

Tacrine derivatives as potential multifunctional drugs against Alzheimer´s disease- physicochemical and biological properties EVALUATED

Detalhes: A doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo multifatorial dependente da idade. As principais características são os baixos níveis de acetilcolina (ACh), responsáveis pela perda de memória, e as placas senis, devido ao enovelamento e agregação de beta amilóide (Aβ), embora a progressão da doença também seja reforçada pelo stresse oxidativo e dishomeostasia de metais (Fe, Cu, Zn). Portanto, como candidatos a medicamentos multifuncionais anti-AD, foram desenvolvidas e avaliadas duas novas séries de derivados de tacrina, nomeadamente como inibidores de AChE e da agregação de Aβ auto-induzida, juntamente com a capacidade anti-oxidante e de quelação de metais. Os compostos TAC-BTA (RSC-1 a 6) apresentaram bastante boa capacidade inibitória de AChE,(IC50 = 0,04-0,27 μM), moderada inibição da agregação auto-induzida de Aβ (27-44%), mas baixa atividade antioxidante. Os híbridos TAC-HP (TACHP-9 a 16) são bons inibidores de AChE (IC50 = 0,64-1,71 μM); alguns compostos apresentaram capacidade anti-oxidant (EC50) razoavelmente boa (TACHP-10, 450 μM, TACHP-12, 399 μM, TACHP-16, 483 μM), mas todos apresentaram uma potência elevada (84-95%)para inibir a agregação de Aβ auto-induzida. Estudos de quelação de metais, realizados para TACHP-12 por espectrofotometria e potenciometria, mostraram uma boacapacidade quelante dependente do ião metálico (Fe> Cu> Zn),cujos valoresde pM ao pH fisiológico (pFe = 21,7, pCu = 10,8, pZn = 6.9), concordam com o esperado para a unidade HP. Assim, devido à sua capacidade multifuncional, ambas as séries de derivados da tacrina aparecem como agentes multi-potentes, que podem ser selecionados para investigação posterior como candidatos de drogas contra AD.
Keywords: doença de Alzheimer, tacrina, inibidores de AChE, agregação auto-induzida da Aβ.

Discussão: setembro 18, 2017, 10:0