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Dissertação

Mechanisms of mitochondrial DNA (mtDNA) release in Parkin deficient models EVALUATED

Detalhes: A Doença de Parkinson (DP) é a segunda condição neurodegenerativa progressiva mais prevalente, com um aumento no número de casos ao longo das últimas duas décadas. Aproximadamente 5-10% apresentam uma componente monogénica, caracterizada por mutações hereditárias em genes específicos, como o PRKN. Este gene codifica Parkin, com funções no mecanismo de controlo de qualidade mitocondrial. A neuroinflamação está frequentemente associada à DP e é causada pela libertação de conteúdos mitocondriais, como o DNA mitochondrial (mtDNA). Esta libertação está frequentemente ligada à oligomerização de macroporos apoptóticos, normalmente inibidos pela Parkin. Neste estudo, duas entidades, os poros VDAC e BAX/BAK, foram estudadas para avaliar o seu envolvimento no processo de libertação de mtDNA em modelos deficientes em Parkin. Nesta investigação, foram utilizadas linhas celulares SH-SY5Y de tipo selvagem e Parkin-knockout para avaliar se os tratamentos com compostos inibidores de poros direcionados para VDAC (VBIT-4) e BAX/BAK (MSN-50) poderiam reduzir os níveis de libertação de mtDNA para o citosol. Para avaliar isto, foram utilizadas microscopia de high-content screening. A eficácia esperada de MSN-50 e VBIT-4 na redução da libertação de mtDNA não foi observada. No entanto, é importante destacar que MSN-50 demonstrou um efeito positivo na linha celular Parkin-knockout. Além disso, esta pesquisa também contribuiu para a otimização de protocolos experimentais, essenciais para a validação destas descobertas em estudos futuros. Este trabalho estabelece a base para investigações adicionais, que poderão fornecer uma compreensão mais profunda da complexa relação entre poros mitocondriais, libertação de mtDNA e DP.
Keywords: Doença de Parkinson, Parkin, poro VDAC, poro BAX/BAK, disfunção mitocondrial, neuroinflamação.

Discussão: dezembro 4, 2023, 13:0

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