Dissertação

{en_GB=Re-purposing Delta One T cells for immunotherapy of solid tumours: Colon cancer as proof-of-principle } {} EVALUATED

{pt=Mundialmente o cancro do colon é o terceiro tipo de cancro mais diagnosticado e o segundo que mais mortes causa. 50% a 75% dos doentes com cancro do colon têm somente 14% de probabilidade de sobreviver 5 anos. Assim, é urgente a necessidade de desenvolver novos tratamentos para estes doentes. Considerar a capacidade anti-tumoral de linfócitos T γδ e associá-la a protocolos seguros de expansão permitiu a criação de um novo produto imunoterapêutico - as células DOT (do inglês "Delta One T"). Este produto é composto em mais de 65% por células T Vδ1+, que são expandidas e diferenciadas em potentes efectoras anti-tumorais. Neste trabalho investigou-se o potencial terapêutico das células DOT contra o cancro do colon. As células DOT mataram eficientemente as duas linhas celulares de cancro estudadas, HCT116 e SW620 (3,6 vezes mais eficientes SW620 do que HCT116). A nível de mecanismo celular, as células DOT reconheceram as células SW620 através dos recetores NKG2D e DNAM-1. Curiosamente o secretoma das linhas celulares do colon promoveram um fenótipo anti-tumoural e a migração das células DOT, sugerindo a atividade das células DOT em estudos in vivo. Foram também aferidos dois reguladores negativos das células DOT. Neutrófilos oriundos de sangue periférico levaram a um decréscimo do potencial citotóxico das células DOT. O mesmo foi observado após incubação das células DOT com a citocina imunossupressora TGF-β, mas não com IL-10. Coletivamente este estudo providencia interessantes desenvolvimentos sobre o potencial terapêutico das células DOT em cancro do cólon e suporta investigações futuras. , en=Globally, colon cancer (CC) is the third most commonly diagnosed malignancy and the second leading cause of cancer death. 50% to 75% of CC patients display only 14% of 5-year survival rate. Therefore, developing new treatment approaches for patients with this disease is an urgent unmet need. Harnessing the unique biology of γδ T-cells along with expansion protocols might be considered in new immunotherapy approaches. One of γδ T-cell-based alternatives are ’Delta One T’ (DOT) cells, an immunotherapeutic product consisting in more than 65% Vδ1+ γδ T-cells that overexpress natural killer receptors (NKRs) and display potent anti-tumour functions. In this work, we explored the therapeutic potential of DOT cells in CC. We found that DOT cells were cytotoxic against both CC cell lines tested, HCT116 and SW620, although SW620-targeting was 3,6 times more efficient that HCT116. Mechanistically, DOT cells recognized SW620 through the NKRs NKG2D and DNAM-1. Interestingly, the secretome of CC cells enhanced DOT cell anti-tumour and migration potential, thus suggesting that DOT cell activity in vivo might be favoured in CC. We also found two negative regulators of DOT cells. Peripheral blood neutrophils, when cultured with DOT cells lead to a decrease in DOT cell NKR expression and cytotoxic potential. The same pattern was observed upon DOT cell incubation with the immunosuppressive cytokine TGF-β, but not IL-10. Collectively, our work provides new insights that support further investigations for application of DOT cells in adoptive cell therapy of CC. }
{pt=Cancro Colon, Células DOT, Recetores de células NK, Neutrófilos, TGF-β, IL-10, en=Colon cancer, DOT cells, Natural cytotoxicity receptor, Neutrophils, TGF-β, IL-10}

Dezembro 11, 2020, 14:30

Orientação

ORIENTADOR

Sofia Mensurado Santos

Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes

Doutora

ORIENTADOR

Cláudia Alexandra Martins Lobato da Silva

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Associado