Dissertação

{en_GB=Value of in vitro Test Systems as Predictors of Efficacy of CFTR Modulators in the Treatment of Cystic Fibrosis} {} EVALUATED

{pt=A fibrose quística é uma doença rara e fatal, causada por uma deficiência na proteína CFTR, a qual é responsável pelo transporte de cloreto no tecido epitelial. Consequentemente, doentes de FQ sofrem de uma curta esperança de vida e danos em diversos sistemas, levando a uma reduzida capacidade respiratória, absorção deficiente de nutrientes e infertilidade. Recentemente, fármacos inovadores, nomeadamente moduladores de CFTR, foram criados, com um enorme impacto na qualidade de vida destes doentes. No entanto, o percurso tradicional de aprovação de novos medicamentos recorre a ensaios clínicos para demonstrar a sua eficácia, excluindo mutações raras da indicação final. Atendendo a isto, um modelo in vitro de FQ, nomeadamente, as células Fisher da tiroide do rato, tem sido usado para prever a resposta in vivo para essas mutações. No entanto, embora esta abordagem seja aceite pela Food and Drug Administration, foi rejeitada pela Agência Europeia do Medicamento. Este trabalho propõe-se a investigar as questões apontadas pela EMA e a FDA, em relação ao uso de modelos in vitro para previsão de eficácia, e procurar uma solução ótima, de entre as opções disponíveis atualmente, que melhor harmoniza ambas as suas posições. Os organoides rectais destacam-se porque reúnem um nível alto de relevância fisiológica e uma forte capacidade preditiva, num protocolo bem estabelecido. Concluindo, ainda existem tópicos a ser esclarecidos em estudos futuros, porém, parece que a utilização de sistemas in vitro nos processos de aprovação de novos fármacos poderá trazer vantagens aos doentes de FQ e irá continuar a ser aperfeiçoada., en=Cystic fibrosis is a life-threatening, rare disease, caused by a malfunctioning cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, responsible for chloride transport in epithelial tissue. Consequently, CF patients suffer from a short life expectancy and impairments in several organ systems, leading to reduced respiratory capacity, deficient absorption of nutrients and infertility. Recently, innovative drugs, namely CFTR modulators, have been created with an enormous impact in the quality of life of CF patients. However, the traditional pathways to market approval resort to clinical trials to demonstrate efficacy of new medicines, excluding patients carrying rare mutations from the final indication. To address this, a surrogate in vitro model of CF, namely Fisher Rat Thyroid cells, has been used to predict the in vivo response for those mutations. However, while this approach was accepted by the Food and Drug Administration, it was rejected by the European Medicine Agency. This work proposes to investigate the issues pointed by EMA and FDA concerning the use of in vitro models as efficacy predictors and look for the optimal solution among the options currently available, that best harmonizes both their positions. Rectal organoids stand out because they gather a high level of physiological relevance and strong predictive capacity in a well-established protocol. In conclusion, although there are still many topics that need to be addressed in future research, it looks like the usage of in vitro systems in market approval processes of new drugs brings advantages to the CF population and will continue to be improved upon. }
{pt=Fibrose Quística, moduladores de CFTR, organoides rectais, células HBE, células HNE, células FRT, en=Cystic Fibrosis, CFTR modulators, rectal organoids, HBE cells, HNE cells, FRT cells}

Dezembro 16, 2020, 10:0

Orientação

ORIENTADOR

Maria Beatriz da Silva Lima

Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa e Instituto de Investigação do Medicamento

Professor Catedratico

ORIENTADOR

Maria Margarida Fonseca Rodrigues Diogo

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar