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Dissertação

{en_GB=Profiling aging-associated gene expression alterations in human astrocytes using single cell transcriptomics} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=Sabe-se que o cérebro humano envelhecido cai num fenótipo inflamatório, referido como “inflammageing”, com os astrócitos a serem das células mais afetadas. Em condições fisiológicas, estas células são responsáveis por manter a homeostase do Sistema Nervoso Central e, entre outras funções, são capazes de modular a atividade neuronal, providenciar fatores tróficos e nutrientes aos neurónios, e estabelecer e manter a barreira hematoencefálica. No entanto, com o envelhecimento, os astrócitos sofrem mudanças de expressão génica, perdendo parte das suas funções normais. É plausível admitir que mudanças no fenótipo dos astrócitos possam deixar o cérebro mais vulnerável a lesões e a doenças relacionadas com a idade (envelhecimento patológico). No entanto, as tecnologias de análise transcricional atualmente aplicadas a tecido cerebral humano (e.g. RNA-seq) falham em distinguir estados astrocíticos mais subtis. Dito isto, o principal objetivo deste trabalho é caracterizar as assinaturas de expressão génica de astrócitos humanos em envelhecimento fisiológico utilizando dados públicos de sequenciação de transcritomas de células individuais (scRNA-seq). Os resultados deste trabalho demonstram um claro aumento da heterogeneidade de astrócitos com a idade, incluindo um grupo de astrócitos que aparenta estar enriquecido em características de envelhecimento, tais como neuroinflamação, excitotoxicidade, perda de funções de suporte neuronal e de homeostase sináptica, e cujo enriquecimento com a idade foi validado em dados independentes. Este trabalho contribui cientificamente com a descoberta de alvos moleculares para validação do fenótipo in vitro e in vivo, bem como potenciais compostos terapêuticos capazes de reverter o fenótipo daqueles astrócitos associados a envelhecimento patológico., en=It is known that the ageing brain falls into an inflammatory phenotype, referred to as “inflammageing”, with astrocytes being within the most affected cells. In physiological conditions, these cells are responsible for maintaining the central nervous system homeostasis and, among others, can modulate neuronal activity, provide trophic factors and nutrients to neurons, and establish and maintain the blood brain barrier. However, with ageing, astrocytes undergo gene expression changes, losing part of their normal functions. It is plausible that changes in astrocyte’s phenotype can make the brain more vulnerable to injury and age-related diseases (pathological ageing). However, transcriptomic profiling technologies currently applied to human brain tissue (such as RNA-seq) fail to discriminate more subtle astrocyte activity states. As such, the main objective of this work is to characterize the gene expression signatures of human astrocytes in physiological ageing using publicly available single-cell transcriptomic (scRNA-seq) data. Such results demonstrate a clear increase on astrocytic heterogeneity with age, including a group of astrocytes enriched in ageing hallmarks, such as neuroinflammation, excitotoxicity, loss of neuronal support and synaptic homeostasis functions, and whose enrichment with age has been further validated in independent datasets. This work's main scientific contribution was the discovery of molecular targets for phenotype validation in vitro and in vivo, as well as candidate therapeutic compounds for the reversal of astrocytic phenotypes associated with pathological ageing.}
Keywords: {pt=Astrócitos, Envelhecimento, Doenças Neurodegenerativas, Single-cell RNA sequencing, en=Astrocytes, Ageing, Neurodegenerative Diseases, Single-cell RNA sequencing}

Discussão: novembro 16, 2021, 15:0