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Dissertação

{en_GB=The role of microRNA-181a in the development and differentiation of pro-inflammatory γδ T cell subsets} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=As células T γδ exercem funções imuno-(pato)fisiológicas através da secreção das duas citocinas pró-inflamatórias: interleucina-17A e interferão-γ. Estas são produzidas por subpopulações de células T γδ que respondem diferencialmente à estimulação do TCR, estando pré-programadas no timo e migrando subsequentemente para a periferia. O MicroRNA-181a é um pequeno RNA não codificante que atua que atua como reóstato à sensibilidade do TCR no timo, participando na ativação de células T αβ. Estudos preliminares mostraram níveis distintos de expressão do miR-181a em subpopulações de células T γδ ao longo do desenvolvimento. Assim, neste estudo, recorremos a ratinhos miR-181a knockout e wild-type para decifrar o papel do miR-181a no desenvolvimento e diferenciação das células T γδ. A análise ex vivo de orgãos linfóides revelou que o timo embriónico de ratinhos miR-181a-/- têm menor frequência de células γδ17, tendo-se observado uma maior frequência de células γδIFN, em comparação com ratinhos WT. Células sem o miR-181a têm menor capacidade de mobilizar cálcio para o seu citosol, e estimulação in vitro com αCD3/28 leva a uma menor frequência de células T γδ produtoras de IFN-γ. Através de uma análise bioinformática, identificamos vários mRNA alvo promissores associados aos mecanismos de diferenciação das células γδ17 e γδIFN. O nosso trabalho revela um papel modelador do miR-181a no desenvolvimento e diferenciação das células T γδ, possivelmente através da mediação da força de sinalização do TCR, promovendo o commitment ao programa γδ17 no timo, enquanto o programa γδIFN é suprimido, e possivelmente afetando as células γδIFN na periferia. , en=γδ T cells exert their immuno-(patho)physiological functions mainly through the secretion of two pro-inflammatory cytokines: interleukin-17A and interferon-γ. These are produced by γδ T cell subpopulations (γδ17 and γδIFN) that differentially respond to TCR signal strength and are pre-programmed in the thymus, migrating subsequently to the periphery. MicroRNAs negatively regulate gene expression, modulating T cell function. miRNA-181a is a rheostat of thymic TCR sensitivity, affecting T cell activation, thus making it a potential modulator of γδ T cell functions. Preliminary data showed distinct expression levels of miR-181a in γδ T cell subpopulations throughout development. Therefore, by studying miR- 181a-deficient vs. -sufficient mice, we aimed at dissecting the role of miR-181a in the development and differentiation of pro-inflammatory of γδ T cell subsets. Ex vivo analysis of lymphoid organs revealed that the fetal thymus of miR-181a-deficient mice exhibited a decreased frequency of γδ17 cells, with neonatal and adult organs additionally showing an increased frequency of γδIFN cells, compared to WT controls. Cells lacking in miR-181a showed a slight increase in calcium flux, and upon in vitro stimulation with αCD3/28 showed decreased frequency of IFN-γ+ cells. A bioinformatical target search identified several promising mRNA targets associated with the γδ17 and γδIFN machinery. This work highlights a modulatory role for miR-181a in γδ T cell development and differentiation, possibly by regulating TCR signaling strength, steering the commitment of γδ T cells into a γδ17 fate early in the thymus, while suppressing the γδIFN fate, and potentially impacting on peripheral γδIFN T cells.}
Keywords: {pt=miR-181a, células T γδ, desenvolvimento, IL-17, IFN-γ, sinalização de TCR, en=miR-181a, γδ T cells, thymic development, IL-17, IFN-γ, TCR signaling}

Discussão: setembro 29, 2021, 9:30