Dissertação

{en_GB=Role of Adenosine A2A Receptors in Multiple Sclerosis: Neural Stem Cells as a potential target} {} EVALUATED

{pt=A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença crónica, neuroinflamatória, autoimune e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). A patologia da doença inicia-se com uma resposta inflamatória exacerbada que danifica a bainha de mielina que reveste o axónio. Os oligodendrócitos (OLs), células da glia productoras de mielina no SNC, provêm da diferenciação de células progenitoras de OLs, existentes no parênquima cerebral, e de células estaminais neuronais provenientes da zona subventricular, nichos neurogénico do SNC. O modelo animal de Encefalomielite autoimune experimental (EAE) é muito utilizado na investigação da EM. Estudos anteriores observaram um fenómeno espontâneo de remielinização pela migração de OLs para áreas desmielinizadas, também demonstrado em pacientes com EM. Paralelamente, observou-se uma função neuroprotectora dos receptores de adenosina A2A (A2AR) face a condições inflamatórias do modelo de EAE, atenuando o fenótipo da doença. Este projecto pretende analisar o papel dos A2AR no processo de diferenciação de OLs sob condições patogénicas de EAE. Para tal, fêmeas murganhos C57BL/6, foram imunizadas com MOG35-55 e injectadas com toxina Pertussis. Foram realizadas cirurgias estereotáxicas para implantar bombas micro-osmóticas que administram no ventrículo lateral a solução agonista de A2AR (CGS21680, 100 nM) ou o veículo, durante 26 dias. Realizaram-se testes comportamentais para avaliar a progressão do modelo, complementados com análises celulares e moleculares de forma a avaliar a desmielinização, inflamação e a activação de OLs. Contudo, a baixa incidência do modelo limitou a relevância dos resultados. Optimizações no protocolo de indução poderão permitir futuras conclusões acerca da aplicação dos A2AR na terapêutica da EM., en=Multiple Sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory autoimmune demyelinating disease of the central nervous system (CNS). MS pathogenesis begins with an exacerbated inflammatory response that deteriorates the myelin sheath that insulates neuronal axons. In the CNS, oligodendrocytes (OLGs) are the glial cells that produce myelin. Myelinating OLGs result from the differentiation of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) present in the brain parenchyma but also from neural stem cells (NSCs) of the subventricular zone (SVZ) neurogenic niche. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) is an animal model widely used in MS research. Previous studies have reported a spontaneous phenomenon of remyelination also seen in MS pathology, through the migration of OLGs to demyelinated areas. Furthermore, adenosine A2A receptors (A2AR) have been shown to have a protective role against inflammation in EAE, attenuating the phenotype of the disease. The aim of this project is to assess the role of A2AR in promoting OLGs differentiation and myelination under EAE pathogenesis. Female C57BL/6 mice were immunized with MOG35-55 and injected with Pertussis toxin to induce EAE. EAE mice were administered in the lateral ventricle with vehicle or with A2AR agonist (CGS21680, 100 nM) for 26 days using micro-osmotic pumps. Behavioural tests were performed to evaluate EAE progression, along with cellular and molecular analyses to assess the role of A2AR agonist on inflammation, OLG differentiation and de- and remyelination. Low incidence of the EAE model limited the relevance of the results. Improvements on EAE induction protocol may allow further conclusions on A2AR relevance for regenerative therapies in MS.}
{pt=Esclerose Múltipla, Modelo EAE, Receptores de adenosine A2A, Oligodendrogénese adulta, Remielinização., en=Multiple Sclerosis, EAE model, Adenosine A2A Receptors, Adult Oligodendrogenesis, Remyelination.}

Novembro 27, 2018, 15:0

Publicação

Obra sujeita a Direitos de Autor

Orientação

ORIENTADOR

Maria Margarida Fonseca Rodrigues Diogo

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar

ORIENTADOR

Sara Alves Xapelli

Instituto de Farmacologia e Neurociências – Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

Professor Auxiliar