{en=Profiling antifungal drug resistance in a collection of Candida glabrata clinical isolates: correlation with the expression of multidrug efflux pumps} {} EVALUATED

Detalhes: {pt=A exposição recorrente de Candida glabrata a ambiente hospitalar conduziu ao desenvolvimento de mecanismos de resistência a múltiplas drogas (MDR), comprometendo prevenção, tratamento e controlo da candidíase. Neste trabalho, foram estimados perfis de resistência a antifúngicos para uma colecção de isolados clínicos de C. glabrata e correlacionados com a expressão de bombas de efluxo MFS-MDR. Em geral, a resistência dos isolados foi mais baixa para flucitosina e anfotericina B que para clotrimazole e, especialmente, para fluconazole. Os resultados experimentais mostraram diferenças de susceptibilidade segundo a idade dos pacientes, enquanto sexo e fonte não parecem influenciar os perfis de resistência. Além disso, ensaios de acumulação sugeriram que a extrusão de drogas correlacionam-se, parcialmente, com os fenótipos de resistência verificados. Uma correlação entre expressão dos Antiportadores Droga:H+ (DHA) CgTpo2/3 e CgQdr1/2 e as bombas de efluxo ABC CgCdr1 e CgCdr2 e os perfis de resistência a clotrimazole foi observada. Registou-se igualmente uma correlação entre a expressão dos transportadores DHA CgAqr1, CgTpo1_2, CgFlr1_1 e CgFlr1_2 e a resistência a flucitosina. Contudo, a variabilidade entre estirpes quanto à resistência a antifúngicos e expressão de bombas de efluxo evidencia a dependência dos isolados de C. glabrata numa panóplia de mecanismos que lhes confere fenótipos de resistência. Consequentemente, o papel dos transportadores na MDR deve encarar-se como parte importante numa complexa rede de mecanismos moleculares mas cuja responsabilidade na aquisição de resistência não é exclusiva. Em suma, os resultados obtidos reforçam a necessidade de estudo do papel família DHA na resistência a drogas em fungos patogénicos., en=Candida glabrata repeated exposure to clinical environments led to the development of multidrug resistance (MDR) mechanisms, compromising prevention, treatment and control over candidiasis. In this project, antifungal resistance profiles of a collection of C. glabrata clinical isolates were assessed and correlated with gene expression of MDR-MFS efflux pumps. In general, resistance was lower against flucytosine and amphotericin B stress than against clotrimazole and especially fluconazole. Experimental data exposed sensitivity differences accordingly to patients’ age, while gender and source showed no effect over strains antifungal resistance profiles. Moreover, antifungal drug accumulation assays suggested that the drug extrusion underlies, at least partially, the observed resistance phenotype. A correlation between the expression of the drug:H+ antiporter (DHA) transporters CgTpo2/3 and CgQdr1/2 and the ABC drug efflux pumps CgCdr1 and CgCdr2 and clotrimazole resistance profile was observed. Furthermore, a similar correlation between the expression of the DHA transporters CgAqr1, CgTpo1_2, CgFlr1_1 and CgFlr1_2 and flucytosine resistance was registered. Nevertheless, observed strain to strain variability in terms of antifungal drug resistance and drug efflux pump expression levels highlight the fact that C. glabrata isolates rely on a high range of mechanisms to reach similar antifungal drug resistance phenotypes. Therefore, transporters role on MDR must be seen as part of a complex network of molecular mechanisms, with an important but not exclusive responsibility for antifungal drug resistance acquisition within clinical setups. Altogether, the obtained data highlight the need to study further the role of the poorly characterized DHA family for antifungal drug resistance in pathogenic fungi.}

Discussão: novembro 15, 2013, 9:30

Orientação

AUTOR

Jonathan Martins Ribeiro (ist165107)

ORIENTADOR

Miguel Nobre Parreira Cacho Teixeira

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar