Dissertação

{en_GB=Regulation of invariant Natural Killer T cell development by diet-derived retinoids} {} CONFIRMED

{pt=As células invariant Natural Killer T (iNKT) são células T inatas que atuam em doenças autoimunes, infeção e cancro. As iNKT desenvolvem-se no timo através de um programa genético intrínseco. Resultados de experiências anteriores no laboratório demonstraram que iNKT percursoras expressam recetores específicos para micronutrientes de forma regulada durante o desenvolvimento e que sinais derivados desses micronutrientes são necessários para o seu desenvolvimento. Sequenciação de RNA revelou que a ausência de sinalização deste micronutriente nas células iNKT em desenvolvimento resultou numa modulação de genes efetores de 'citotoxicidade mediada por células natural killer', independentemente de genes críticos para o seu desenvolvimento já descritos. Como as populações estromais do timo expressam enzimas metabolizadoras de micronutrientes derivados da dieta, em contraste com timócitos, investigámos quais as populações que providenciavam esta sinalização crítica às iNKT. Verificámos que bloqueando a expressão destas enzimas especificamente nas células estromais do timo comprometeu a população de células iNKT no timo. Já a interrupção de sinais de micronutrientes especificamente provenientes de neurónios não perturbou a população de iNKT. Contudo, resultados promissores mostram uma regulação neuronal do metabolismo de micronutrientes em células estromais, uma vez que tanto a ablação como a ativação da sinalização neuronal levou a alterações na expressão de enzimas metabolizadoras de micronutrientes nas células estromais. Assim, este trabalho estabelece um novo eixo entre microambiente-dieta-iNKT, mostrando que micronutrientes derivados da dieta, calibrados por células estromais do timo, controlam o desenvolvimento de células iNKT e ainda sugere que esta atividade é regulada por sinalização neuronal., en=Invariant natural killer T cells (iNKT) are innate-like T cells that have a role autoimmune disease, infection and cancer. iNKT cells develop in thymus through an intrinsic genomic program. However, it is unclear how external environmental cues are sensed and integrated in developing iNKT. Previous work has shown that iNKT precursor cells express specific micronutrient receptors in a developmentally regulated manner and that their signaling is required for iNKT cell development. Unbiased high throughput RNA sequencing revealed that loss of micronutrient signaling in emergent iNKT shaped ‘natural killer cell mediated citotoxicity’ effector genes, independently of critical iNKT canonical genes. Since thymic stromal populations displayed expression of enzymatic machinery to metabolize diet-derived micronutrients, in contrast to thymocytes, we investigated which populations were providing this critical signals to differentiating iNKT and found that ablation of metabolizing enzymes from thymic stromal cells compromised iNKT population in the thymus. Disruption of neuronal-derived micronutrient signals did not disrupt iNKT population. Yet, promising results point in the direction of an indirect neuronal modulation of stromal micronutrient supply to thymic iNKT cells, since both the chemical ablation and activation of neuronal inputs led to a disruption of the basal levels of micronutrient metabolizing enzymes. Thus, our work establishes a novel dietary-microenvironment-iNKT axis, showing that diet-derived micronutrients tuned by local thymic stromal cells control the development of iNKT cells, and suggests that the metabolic activity of this axis is being regulated by neuronal inputs.}
{pt=Células iNKT, Microambiente, Micronutriente, Dieta, Neuronal., en=iNKT cells, Environmental cues, Micronutrient, Diet, Neuronal cues.}

Novembro 20, 2019, 15:0

Orientação

ORIENTADOR

Maria Margarida Fonseca Rodrigues Diogo

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar

ORIENTADOR

Manuela Cristina Fernandes Ferreira

Champalimaud Centre for the Unknown

Doutora