Dissertação
Synthesis of Chemically Modified Oligonucleotides: An Approach to Orthogonal Modification An Approach to Orthogonal Modification EVALUATED
O papel central desempenhado pela bioquímica dos ácidos nucleicos em organismos vivos fez destas moléculas, e das vias metabólicas em que estão envolvidos, potenciais alvos terapêuticos. Mais recentemente, fui especulado o uso de oligonucleótidos como fármacos, tirando partido da sua capacidade de reconhecer sequências específicas de outras cadeias de ácidos nucleicos. Infelizmente, os oligonucleótidos naturais são rapidamente degradados por enzimas, e por serem substâncias iónicas, a sua capacidade de atravessar a membrana celular é muito baixa. Uma forma de resolver estes problemas é usar oligonucleótidos que incorporem modificações químicas na sua estrutura de modo a torná-los mais resistentes à degradação enzimática e promover a sua capacidade de atravessar a membrana celular. Usando a N-nitrotimidina como nucleósido convertível, explorou-se a possibilidade de sintetizar oligonucleótidos contendo várias modificações de natureza diferente. Para tal, as reacções de modificação necessitavam de ser ortogonais relativamente a liberação e desprotecção do oligonucleótido. O objectivo deste trabalho foi avaliar diferentes alternativas de modo a torná-lo possível. Descobrimos que as condições da reacção de modificação causavam a liberação prematura do oligonucleótido, uma vez que o linker não era suficientemente estável às mesmas. Assim, concentramos os nossos esforços na busca de um linker suficientemente estável às condições da reacção de modificação. Escolhemos três linkers, um baseado em ligações de silício, um susceptível de ser liberado por Pd (0) e um fotolábil; os quais foram sintetizados, submetidos às condições da reacção de modificação e a sua estabilidade foi avaliada.
julho 16, 2010, 14:0
Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente
Orientação
ORIENTADOR
Maria Matilde Soares Duarte Marques
Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)
Professor Associado