Dissertação
(Anti)Folate-Hydroxamate and Hydroxypyridinone based compounds: Design, Synthesis and Biological Evaluation. EVALUATED
No âmbito da presente tese, uma família de hidroxamatos derivados de folato e do anti-folato metotrexato (MTX) foi avaliada com o intuito de se obter inibidores de histona deacetilase (HDAC) e dihidrofolato redutase (DHFR). Com o principal objectivo de estudar um diferente zinc-binding grup para a inibição de HDAC, alguns derivados de hidroxipiridinona foram também testados de modo a obter a sua actividade inibitória. No caso dos derivados de folato e MTX, os compostos diferem entre si no linker que interage com o centro activo hidrofóbico de HDAC. Estes compostos foram avaliados em termos da sua actividade inibitória contra HDAC8 e DHFR e da sua actividade antiproliferativa. Alguns deles apresentam um resultado significativo na inibição destas enzimas (na ordem dos micromolar) e um certo efeito antiproliferativo nas células de carcinoma pulmonar. Os derivados de folato e MTX foram também alvo de cálculos de docking no centro activo de HDAC8 com o objectivo de analisar as interacções entre os inibidores testados e os resíduos de aminoácidos que constituem a enzima e, consequentemente, explicar os valores de IC50 obtidos nos ensaios de inibição enzimática. Alguns novos inibidores foram também desenhados tendo em conta os requisitos estruturais necessários para actuar simultaneamente como inibidores de HDAC8 e DHFR e para serem apenas activos na HDAC8. Alguns compostos seleccionados foram sintetizados para serem posteriormente testados. Finalmente, pode concluir-se que uma nova família de HDAC, DHFR ou inibidores duplo-alvo (contra HDAC e DHFR) foi estudada e que esta mostrou algumas perspectivas para um potencial uso terapêutico.
novembro 27, 2008, 9:0
Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente
Orientação
ORIENTADOR
Maria Amélia Loureiro dos Santos Seabra
Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)
Professor Auxiliar