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Dissertação

Synthesis and biological evaluation of new molecular entities with the potential to overcome β-lactam antibiotics resistance in methicillin-resistant Staphyloccocus aureus (MRSA) EVALUATED

Detalhes: Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) está associada a uma elevada taxa de mortalidade, representando >50 % dos isolates de S. aureus em Portugal e noutros países. Estas estirpes apresentam resistência a múltiplos fármacos, incluindo antibióticos β-lactâmicos amplamente usados. MRSA codifica a proteína PBP2a, um alvo fraco para antibióticos β-lactâmicos, mantendo a capacidade de catalisar a biossíntese da parede celular na presença destes fármacos, permitindo a sobrevivência bacteriana. Como parte de um projeto em curso, foram identificadas moléculas promissoras com seletividade para a PBP2a, utilizando uma abordagem in silico para testar a inibição alostérica da proteína. Neste projeto de tese, descreve-se a síntese e a caraterização de compostos selecionados da biblioteca de possíveis ligandos alostéricos PBP2a identificados. Foram exploradas múltiplas vias de síntese, baseadas numa estratégia retrosintética, com o objetivo de obter o produto final. Os esforços desenvolvidos resultaram na identificação de uma metodologia simples e direta para sintetizar o núcleo crucial (um elemento espiro) da estrutura pretendida. A substância obtida foi avaliada quanto à sua atividade antibacteriana em S. aureus. No entanto, não se observou ter eficácia contra o crescimento bacteriano. Foram também efetuados ensaios de viabilidade celular, que não demonstraram qualquer efeito citotóxico da estrutura sintetizada em células de humana leucémicas. No entanto, ao desenvolver uma estratégia viável para a porção estrutural mais desafiadora, este trabalho estabelece as bases para novos esforços no desenvolvimento de ligandos PBP2a alostéricos para combater infeções de MRSA.
Keywords: Staphylococcus aureus, SARM, PBP2a, estrutura espiro, β-lactamas

Discussão: novembro 23, 2023, 9:0

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