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Dissertação

A genome-wide perspective on local and global genetic determinants of drug resistant tuberculosis EVALUATED

Detalhes: Tuberculose (TB) é a principal doença infeciosa provocada por um único agente infecioso, e TB multirresistente (MDR) representa um grave risco para a saúde humana, dada a sua baixa taxa de sucesso terapêutico. A sequenciação completa de genomas (WGS) ampliou o espetro analítico do genoma do Mycobacterium tuberculosis, permitindo assim uma caracterização mais abrangente de determinantes genéticos de TB resistente. Um pipeline de WGS foi implementado para desvendar a relação entre genótipos de resistência de isolados clínicos de Portugal e os níveis de resistência a fármacos de primeira e segunda linha. Níveis de resistência discordantes foram identificados entre fármacos da mesma classe contendo genótipos de resistência idênticos. Novas mutações: gid Ala167Asp, rrs 1076insT, ethA Met1Leu, alr Met343Thr e Phe4Leu foram descritas como estando associadas à resistência a fármacos antibacilares, enquanto a associação entre a mutação embB Asp354Ala e resistência ao etambutol foi refutada. Uma análise global da diversidade de mutações associadas à resistência e a sua associação com as linhagens do complexo M. tuberculosis adaptadas ao ser humano demonstraram uma associação significativa entres as mutações fabG1 C-15T, rpoB Ser450Leu, embB Met306Val, rpsL Lys43Arg e rrs A1401G, e as linhagens 2 (L2) e 4 (L4). Uma análise genómica de polimorfismos de nucleótido único, usada para determinar diferenças entre estirpes emparelhadas, revelou maiores proporções de estirpes das L2 e L4 agrupadas, que, juntamente com as suas sobre-representações em grupos genómicos, elucida as características genéticas por detrás da tendência destas linhagens de se disseminarem a nível global e de desenvolverem MDR.
Keywords: Tuberculose, sequenciação completa de genomas, fármacos antibacilares, níveis de resistência a antibióticos, fundo genético

Discussão: novembro 29, 2019, 11:0