Dissertação

Oxidação química e enzimática de 2-hidroxinevirapina EVALUATED

A Nevirapina (NVP) é um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa. É administrado a pacientes com HIV tipo-1. A administração de Nevirapina está associada a respostas tóxicas, incluindo hepatotoxicidade e erupções cutâneas. O metabolismo da NVP forma cinco metabolitos principais ? 2-,3-,8-,12-hidroxi-NVP e 4-carboxi-NVP. A activação de Fase II do metabolito 12-hidroxi-NVP participa na ligação da NVP a bionucleófilos, formando adutos directamente envolvidos na génese da toxicidade. O estudo realizado teve como primeiro objectivo a síntese dos metabolitos de Fase I, que ocorrem no processo metabólico da NVP. Estes compostos servirão como padrões para identificação e quantificação destes metabolitos in vivo, por LC-MS/MS, em modelos animais e pacientes infectados com HIV-1 sujeitos à terapia com NVP. A optimização das sínteses dos metabolitos levou à melhoria do método de síntese do metabolito 8-hidroxi-NVP. Foram corrigidos os dados da literatura referentes à caracterização espectroscópica deste metabolito. Seguidamente, foi efectuado um estudo in vitro da oxidação química e enzimática do metabolito de Fase I da NVP 2-hidroxi-NVP para estudar a contribuição nos efeitos adversos da NVP, através da activação metabólica e formação de electrófilos reactivos. Foram isolados e caracterizados quatro produtos de oxidação química e enzimática da 2-hidroxi-NVP. As hipóteses de formação dos produtos demonstraram a existência de um intermediário comum do tipo quinona-imina. O terceiro passo consistiu no estudo in vitro da reactividade dos produtos de oxidação da 2-hidroxi-NVP na presença de bionucleófilos, para estudar a formação de adutos deste metabolito e dos seus produtos de oxidação com os bionucleófilos.
nevirapina, hepatotoxicidade, metabolismo, adutos

novembro 25, 2010, 14:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

CO-ORIENTADOR

Alexandra Maria Moita Antunes

Centro de Química Estrutural (CQE)

ORIENTADOR

Pedro Paulo De Lacerda e Oliveira Santos

Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)

Professor Auxiliar