Dissertação
Pharmacokinetic Studies of a mutp53 Reactivator and Synthesis of its Metabolites EVALUATED
Aproximadamente 50% dos casos de cancro diagnosticados apresentam a função supressora da p53 inativada por mutação. Portanto, a reativação da p53 mutada tornou-se, nos últimos anos, um alvo muito importante para o desenvolvimento de novas moléculas. Um dos compostos descritos na literatura, SLMP53-2 foi desenvolvido pelo nosso grupo de investigação de Química Orgânica Medicinal (iMed.ULisboa) da FFUL e mostrou ser um composto com potencial atividade antitumoral, particularmente contra o carcinoma hepatocelular. No entanto ainda não existem estudos quanto à sua estabilidade metabólica. Assim, inicialmente SLMP53-2 foi sintetizado e posteriormente, foram realizados estudos de estabilidade em plasma e em microssomas de fígado humano (HLM), que indicaram que o SLMP53-2 é estável nestas condições enzimáticas. A monitorização das incubações em HLM por LC-ESI-HRMS/MS na presença de cofatores de Fase I e de Fase II, permitiu a identificação de metabolitos de Fase I, no entanto não foram detetados glucorónidos. As principais transformações metabólicas ocorrem no núcleo do indole, envolvendo a hidroxilação e/ou oxidação das posições C-2 e/ou C-3, abertura do grupo metil-di-hidropirrole e a desmetilação do nitrogénio do anel de indole. Incubações adicionais com glutationa e lisina mostraram que não ocorre formação de metabolitos reativos. A oxidação biomimética, com um catalisador de Ferro (II), mostrou ser uma metodologia útil para síntese dos metabolitos do SLMP53-2, que foram previamente identificados nas reações de Fase I. Esta metodologia sintética foi posteriormente aplicada em maior escala, possibilitando a obtenção dos metabolitos maioritários em quantidades adequadas para uma caracterização por RMN mais detalhada.
novembro 15, 2021, 14:0
Publicação
Obra sujeita a Direitos de Autor
Orientação
ORIENTADOR
Maria Manuel Duque Vieira Marques dos Santos
Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa
Professor Auxiliar
ORIENTADOR
Departamento de Engenharia Química (DEQ)
Professor Auxiliar Convidado