Dissertação

Value of in vitro Test Systems as Predictors of Efficacy of CFTR Modulators in the Treatment of Cystic Fibrosis EVALUATED

A fibrose quística é uma doença rara e fatal, causada por uma deficiência na proteína CFTR, a qual é responsável pelo transporte de cloreto no tecido epitelial. Consequentemente, doentes de FQ sofrem de uma curta esperança de vida e danos em diversos sistemas, levando a uma reduzida capacidade respiratória, absorção deficiente de nutrientes e infertilidade. Recentemente, fármacos inovadores, nomeadamente moduladores de CFTR, foram criados, com um enorme impacto na qualidade de vida destes doentes. No entanto, o percurso tradicional de aprovação de novos medicamentos recorre a ensaios clínicos para demonstrar a sua eficácia, excluindo mutações raras da indicação final. Atendendo a isto, um modelo in vitro de FQ, nomeadamente, as células Fisher da tiroide do rato, tem sido usado para prever a resposta in vivo para essas mutações. No entanto, embora esta abordagem seja aceite pela Food and Drug Administration, foi rejeitada pela Agência Europeia do Medicamento. Este trabalho propõe-se a investigar as questões apontadas pela EMA e a FDA, em relação ao uso de modelos in vitro para previsão de eficácia, e procurar uma solução ótima, de entre as opções disponíveis atualmente, que melhor harmoniza ambas as suas posições. Os organoides rectais destacam-se porque reúnem um nível alto de relevância fisiológica e uma forte capacidade preditiva, num protocolo bem estabelecido. Concluindo, ainda existem tópicos a ser esclarecidos em estudos futuros, porém, parece que a utilização de sistemas in vitro nos processos de aprovação de novos fármacos poderá trazer vantagens aos doentes de FQ e irá continuar a ser aperfeiçoada.
Fibrose Quística, moduladores de CFTR, organoides rectais, células HBE, células HNE, células FRT

Dezembro 16, 2020, 10:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

ORIENTADOR

Maria Beatriz da Silva Lima

Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa e Instituto de Investigação do Medicamento

Professor Catedratico

ORIENTADOR

Maria Margarida Fonseca Rodrigues Diogo

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar