Dissertação

The role of NRARP and its therapeutic potential in T-ALL EVALUATED

A Leucemia Linfoblástica aguda de células T (LLA-T) é uma neoplasia hematológica agressiva que representa 15% e 25% das LLA em crianças e adultos. Apesar dos avanços no tratamento de LLA-T, o prognóstico dos doentes que recaem ou com doença resistente, são bastante preocupantes. A via de sinalização Notch é muito importante na patogénese da LLA-T sendo frequente a ocorrência de mutações nesta via. Sabe-se que a perda de expressão de mir-181ab1 bloqueia o desenvolvimento de LLA-T dependente de NOTCH1 parcialmente pela ativação de NRARP, um regulador negativo desta via. A sobre-expressão de NRARP resulta em diferenças proliferativas correlacionadas com o estado mutacional de NOTCH1: em células com mutações em NOTCH1 diminui a proliferação enquanto que em células não mutadas tem o efeito inverso. Esta dualidade sugere o envolvimento de outra via. A já descrita interação entre NRARP e Wnt/LEF1 faz desta via uma candidata a responsável pelos efeitos observados. Assim, com este trabalho pretendemos compreender o papel de Wnt/LEF1 nos efeitos mediados por NRARP em LLA-T e avaliar o potencial terapêutico de NRARP em combinação com inibidores de γ-secretase (Composto E) e inibidores de Bromodomínios BET (JQ1). Os nossos resultados sugerem que os efeitos da sobre-expressão de NRARP nas células de LLA-T sem mutações são mediados pela via Wnt/LEF1. Por outro lado, apesar de não podermos concluir sobre o potencial terapêutico de NRARP com o Composto E, demonstramos que a sobre-expressão de NRARP associada com JQ1 tem um potencial terapêutico sinergístico em células com mutações em NOTCH1.
LLA-T, via Notch, via Wnt, NRARP, LEF1

Novembro 29, 2017, 11:0

Publicação

Obra sujeita a Direitos de Autor

Orientação

ORIENTADOR

Arsénio do Carmo Sales Mendes Fialho

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Associado

ORIENTADOR

Ana Rita Freitas Martins de Matos Fragoso

Instituto de Medicina Molecular

Doutora