Dissertação

Biocatalytic synthesis of glutathione adducts from two drug compounds: Carbamazepine and Amodiaquine. EVALUATED

Este trabalho aborda a avaliação de preparações de fígado de 10 espécies de vertebrados e de células de E.coli que co-expressam 14 diferentes isoenzimas humanas, para a produção à escala preparativa de conjugados de glutationa. Dois compostos da Novartis (Carbamazepina (CBZ) e Carbamazepine epóxido (CBZE)), e uma droga retirada da literatura (Amodiaquina) foram usadas como substratos modelo. Começando pela CBZE, como sendo um metabolito estável mas ainda assim reactivo, a formação de conjugado de glutationa foi substancialmente optimizada. No estudo da variação dum único parâmetro, a conversão foi aumentada em cerca de 3.5 vezes e a concentração de produto em 4.5 vezes. Foram igualmente feitos melhoramentos na reacção de bioxidação da CBZ a CBZE. A optimização do sistema deste sistema foi levada a cabo através do uso de um algoritmo genético, com o qual a conversão foi aumentada em 26.7% (valores absolutos) e a concentraçção do produto em 3.3 vezes. Os custos das matérias-primas foram reduzidos em 3.4 vezes. Os conjugados de glutationa foram também produzidos com sucesso começando com CBZ e realizando o segundo passo da reacção em sequência. Relativamente à Amodiaquina, que é conhecida como sendo responsável pela formação de um metabolito muito reactivo, o screening com vários biocatalisadores e a optiimização da reacção foram realizados numa reacção conjunta, contendo a bioxidação e a formação de conjugados de glutationa. A conversão foi aumentada em aproximadamente 10% (percentagem absoluta) e a concentração de produto em 1.7 vezes. O custo das matérias-primas foi reduzido em 2.5 vezes.
Conjugados de glutationa; Carbamazepina; Carbamazepina epóxido; Amodiaquina; Citocromo P450; Glutationa S-Tranferase.

Novembro 12, 2009, 10:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

ORIENTADOR

Jorge Humberto Gomes Leitão

Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)

Professor Auxiliar

CO-ORIENTADOR

Matthias Kittelmann

Novartis Pharma. Inst. of BioMedical Research

Especialista