Dissertação

Evaluation of liver preparations of different vertebrate species for the preparative synthesis of Phase I drug metabolites, which are not products of cytochrome P450 reactions EVALUATED

Nos últimos anos tem-se assistido a um crescente interese em enzimas responsáveis pela oxidação de drogas que não sejam da família do citocromo P450. Um melhor conhecimento destes sistemas enzimáticos (eg. distribuição nos tecidos, regulação, especificidade ao nível do substrato e identificação de inibidores selectivos) permitirá o desenho racional de drogas, levando ao melhoramento dos parâmetros fármacocinéticos como a distribuição, biodisponibilidade e taxa de eliminação à medida que se reduzem potenciais interacções nocivas entre drogas. Para se realizarem estes testes é necessária a produção à escala preparativa dos correspondentes metabolitos. Para esta tarefa a via enzimática é da maior importância já que muitos destes compostos não são facilmente produzidos através da síntese química orgânica. O objectivo do presente trabalho foi avaliar, optimizar e efectuar um aumento de escala até vários mg da produção de vários metabolitos produzidos pela flavina monooxigenase, aldeído oxidase e/ou xantina oxidase através da utilização de 10 homogenatos de fígado, provinientes de 9 diferentes espécies de vertebrados, como biocatalizadores. As capacidades oxidativas dos homogenatos de fígado foram avaliadas com 3 compostos de referência e 5 moléculas da Novartis. Os substratos foram escolhidos tendo em conta a sua capacidade de serem metabolizados pelas enzimas em estudo, ou no caso das moléculas da Novartis, através da semelhança estrutural destas com substratos de referência. Os melhores candidatos provinientes do screening foram seleccionados para subsequente optimização (através de um algoritmo genético e método estatístico) e produção à escala preparativa.
Metabolismo oxidativo de drogas, Citocromo P450, Flavina monooxigenase, Aldeído oxidase, Xantina oxidase.

Setembro 18, 2008, 11:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

CO-ORIENTADOR

Matthias Kittelmann

Novartis Pharma. Inst. of BioMedical Research

Especialista

ORIENTADOR

Duarte Miguel De França Teixeira dos Prazeres

Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)

Professor Associado