Dissertação

Design synthesis and testing of new Ras inhibitors: Nucleotide exchange inhibition as a novel approach Nucleotide exchange inhibition as a novel approach EVALUATED

A proteína Ras actuando como interruptor molecular responsável pela difusão de sinais de transdução, que regulam uma complexa rede de vias de sinalização que coordenam as funções e actividades do ciclo celular e mecanismos de sobrevivência das células, é considerada como tendo um papel crucial na formação e desenvolvimento de tumores humanos. Nos últimos anos assistiu-se a uma crescente necessidade em aumentar a informação e melhor compreensão dos processos mediados pela proteína, bem como a busca por novos e inovadores métodos e terapias tendo como alvo Ras. Uma das possíveis abordagens para actuar de maneira efectiva em Ras constitutivamente activada, é a inibição do processo de troca nucleotídica: a passagem da forma inactiva ligada a GDP à forma activa ligada a GTP. Será aqui descrito o design, síntese, e avaliação biológica (testes in vitro através de técnicas de fluorescência), de um inibidor do processo de troca nucleotídica. Será também reportado, que o provável local de ligação (através de modulação de docking) do inibidor é na região switch II da proteína, e a actividade in vitro verificada em diferentes mecanismos (mediado ou não por GEFs) e variantes de Ras. Com a dupla característica de ter ao mesmo tempo, actividade inibitória e uma grande solubilidade em água, esta molécula abre todo uma nova perspectiva nesta investigação, permitindo pela primeira vez experiências NMR que irão providenciar dados experimentais precisos do local de ligação destes inibidores na proteína, e irá provavelmente influenciar o design de toda uma nova geração de inibidores.
Ras, tumores humanos, inibição da troca nucleotídica, estado activo ligado a GTP, estado inactivo ligado a GDP, solubilidade em água.

Dezembro 2, 2008, 14:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

CO-ORIENTADOR

Francesco Peri

: Department of Biotechnology and Biosciences.   University of Milano

Especialista

ORIENTADOR

Maria Matilde Soares Duarte Marques

Departamento de Engenharia Química e Biológica (DEQB)

Professor Associado