Dissertação

Hypoxia Gene-expression Signature for Breast Cancer: Patient Survival Prediction and New Hypoxia-genes EVALUATED

O cancro da mama é uma doença heterogénea caracterizada por diferentes subtipos, idade, historial clínico e resposta aos tratamentos. Apesar de os marcadores de prognóstico usados actualmente serem mais eficientes para prever os tratamentos mais adequados, prevê-se que anualmente, cerca de 246,660 mulheres serão diagnosticadas com cancro da mama nos Estados Unidos. De entre a variedade de factores que agrava o potencial do cancro, a hipóxia é um dos mais letais, por activar mais de 60 genes relacionados com a sobrevivência e a adaptação celulares. Neste trabalho, foi criada uma assinatura genética hipóxica com base em dados clínicos disponíveis de pacientes com cancro da mama. Esta assinatura foi depois validada e melhorada através da comparação com a expressão genética de 20 linhas celulares diferentes. A assinatura final, composta por 18 genes, foi então aplicada aos dados clínicos e mostrou uma notável distribuição dos pacientes por 3 tipos de categorias. Mais ainda, a assinatura criada foi usada para descobrir novos genes regulados por hipóxia. Genes co-expressos com cada um dos 18 previamente selecionados foram verificados, e o MFAP2 e o TUBB6 demostraram ser os mais promissores. O TUBB6 foi estudado mais aprofundadamente, e a sua expressão genética é significativamente elevada em 8 linhas celulares diferentes. De forma a investigar a regulação hipóxica, HIF-1 e HIF-2 knockdowns foram usados, e o HIF-1 parece ser o regulador primário do TUBB6. Um estudo onde o TUBB6 foi knocked down foi também conduzido e confirmou a sua funcionalidade, mostrando menos quimiorresistência ao Paclitaxel.
Cancro da mama, Hipóxia, Assinatura hipóxica, Prognóstico hipóxico, Genes hipóxia-associados, TUBB6

Dezembro 9, 2016, 9:0

Publicação

Obra sujeita a Direitos de Autor

Orientação

ORIENTADOR

Daniele M. Gilkes

Johns Hopkins University

Assistant Professor

ORIENTADOR

Arsénio do Carmo Sales Mendes Fialho

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Associado