Dissertação

Mathematical modeling of the circadian clock in oncogene induced senescence EVALUATED

O relógio circadiano é um sistema interno de controlo e geração tempo presente na maioria dos organismos, sendo responsável pelo seu ritmo comportamental e fisiológico, e com uma periocidade de aproximadamente 24 horas. A desregulação do relógio circadiado pode levar à perturbação de importantes processos celulares envolvidos no desenvolvimento tumoral, nomeadamente a regulação do ciclo cellular. Um modelo matemático do relógio circadiano em mamiferos foi previamente estabelecido pelo nosso grupo, no qual estão representados os principais mecanismos circadianos através de dois feedback loops negativos interligados: o PERs/CRYs (PC) loop e o RORs/Bmal1/REV-ERBs (RBR) loop. Neste projecto, o modelo matemático previamente desenvolvido para o relógio circadiano em mamíferos foi alargado a outros genes e vias de tranmmissaõ de sinais considerados cruciais na regulação do ciclo celular por oncogenes, nomeadamente Myc, Wee1, vias INK4a-CDK/CycD-Rb-E2F e via ARF-MDM2-p53, com o objectivo de perceber a interacção entre o relógio circadiano em mamiferos e a senescencia induzida por oncogenes. O novo modelo foi usado para interpreter os resultados experimentais obtidos pelo nosso grupo em fibroblástos embrionários de ratinho (MEF), nos quais foram observados fenotipos opostos para os periodos circadianos aquando da superexpressão de RAS em wild type e INK4a/ARF-/- MEFs. Os perfis de expressão in silico dos genes do relógio circadiano obtidos pelas simulações no novo modelo são comparáveis e validam os resultados experimentais bem como as análises de microarrais realizadas no grupo. Adicionalmente, algumas previsões feitas pelo novo modelo serão futuramente validadas experimentalmente.
biologia de sistemas, relógio circadiano, senescencia induzida por oncogenes, modelos matemáticos, equação diferencial ordinária

setembro 18, 2015, 16:0

Documentos da dissertação ainda não disponíveis publicamente

Orientação

ORIENTADOR

Angela Moreira Borralho Relógio

Institute for Theoretical Biology-ITB

Doutora

ORIENTADOR

João Miguel Raposo Sanches

Departamento de Bioengenharia (DBE)

Professor Auxiliar